12 Ocak 1920'de toplanan son Osmanlı Mebusan Meclisi'ne Saruhan Sancağı Milletvekili olarak katıldı. Türk Millî Mücadelesi'nin başlaması ile birlikte Anadolu'ya geçerek bu harekete fiilen katıldı. Bu mücadelenin kazanılması sırasında Batı Anadolu'da faaliyet gösterdi. Aynı zamanda Birinci Büyük Millet Meclisi'nde Bursa Milletvekili olarak görev aldı. 1921'de İktisat Vekili oldu.
Lozan Barış Konferansı'na müşavir göreviyle katıldı. 1923 seçimlerinden sonra İkinci Büyük Millet Meclisi'ne İzmir Milletvekili olarak girdi.
1924 yılında İş Bankası'nın kurulmasında önemli rol oynadı. İktisat Vekilliği görevinde bulundu. Türkiye Cumhuriyeti'nin kuruluşunda mücadele adamı, politikacı ve iktisatçı olarak rol aldı. 1937-1939 yılları arasında başbakanlık yaptı. 1943 yılına kadar İzmir Milletvekili olarak siyasi hayatını sürdürdü.
Çok partili siyasi hayata geçilmesi üzerine 1946 yılında arkadaşları ile birlikte Demokrat Parti'yi kurdu ve başkanlığına getirildi. Partisinin 1950 seçimlerini kazanmasından sonra aynı yıl Türkiye Büyük Millet Meclisi tarafından Türkiye'nin üçüncü Cumhurbaşkanı seçildi (22 Mayıs 1950). 10 yıl boyunca sürdürdüğü bu görevden 27 Mayıs harekâtı ile 1960 yılında ayrıldı.
Yassıada Mahkemesi tarafından idama mahkum edildi (15 Eylül 1961). Cezası daha sonra müebbet hapse çevrildi. Yassıada'dan Kayseri Bölge Cezaevi'ne nakledilen Bayar, 7 Kasım 1964 tarihinde rahatsızlığı nedeniyle serbest bırakıldı. 22 Ağustos 1986 tarihinde İstanbul'da vefat etti.
