27 Mart 1889'da Kahire'de doğdu. İlköğrenimine ailesiyle birlikte gittiği Manisa'da başladı. 1903'te İzmir İdadisi'ne girdi. Babasının ölümünden sonra annesiyle yine Mısır'a döndü, öğrenimini İskenderiye'deki bir Fransız okulunda tamamladı. 1908'de başladığı İstanbul Hukuk Okulu'nu bitirmedi. 1909'da, arkadaşı Şehabettin Süleyman aracılığıyla Fecr-i Âti Topluluğu'na katıldı. 1916'da tedavi olmak için gittiği İsviçre'de üç yıl kadar kaldı. Mütareke yıllarında İkdam Gazetesi'ndeki yazılarıyla Kurtuluş Savaşı'nı destekledi. 1921'de Ankara'ya çağrıldı ve bazı görevler verildi.
1923'te Mardin, 1931'de Manisa Milletvekili oldu. Bir yandan da gazeteciliğini ve roman yazarlığını sürdürdü. 1932'de Vedat Nedim Tör, Şevket Süreyya Aydemir, Burhan Asaf Belge ve İsmail Hüsrev Tökin ile birlikte Kadro Dergisi'nin kurucuları arasında yer aldı. Savunduğu bazı görüşler aşırı bulunduğu için Kadro Dergisi'nin 1934'te yayımına son vermek zorunda kalmasından sonra Tiran Elçiliği'ne atandı. Daha sonra 1935'te Prag, 1939'da La Haye, 1942'de Bern, 1949'da Tahran ve 1951'de yine Bern Elçiliklerine getirildi. 27 Mayıs 1960'tan sonra Kurucu Meclis Üyeliği'ne seçildi. Siyasal hayatının son görevi 1961-1965 arasındaki Manisa Milletvekilliği oldu. 13 Aralık 1974'te Ankara'da öldü.
Karaosmanoğlu, yazarlığa Ümit, Servet-i Fünun, Resimli Kitap gibi dergilerde başladı. Fecr-i Âticiler'in "sanat şahsi ve muhteremdir" görüşünü paylaştığı ve "sanat için sanat" yaptığı bu ilk döneminde Nirvana adlı bir oyun, makaleler, denemeler, düzyazı şiirler ve öyküler yazdı.
Balkan Savaşı ve I. Dünya Savaşı sırasında ülkenin durumu, sanat anlayışını değiştirmesine yol açtı. Türk Toplumu'nun çeşitli dönemlerdeki gerçekliğini sergilemek istediği için bir ikisi dışında eserlerinde belli tarihi dönemleri ele aldı. Kiralık Konak I. Dünya Savaşı öncesinin, Hüküm Gecesi II. Meşrutiyet'in, Sodom ve Gomore Mütareke Dönemi'nin, Yaban Kurtuluş Savaşı yıllarının, Ankara Cumhuriyet'in ilk on yılının, Bir Sürgün II. Abdülhamid Dönemi'nin işlendiği romanlardır. Panorama 1923-1952 yıllarını kapsar.
Karaosmanoğlu, 1920'lerden sonra iyimser bir devrimci görünümündeyken, sonra umutlarını yitirerek romancılığını devrimci yönde kullanmaktan vazgeçmiştir. 1955'ten sonra da anı kitaplarından başka bir şey yazmamıştır. Romanları arasında en ünlüleri Nur Baba, Kiralık Konak ve Yaban'dır. Nur Baba, Karaosmanoğlu'nun ilk romanıdır. 1922'de kitap olarak çıkmadan önce gazetede yayımlanmıştır. Ama yazılışı ondan sekiz dokuz yıl öncesine gider. O yıllar, Karaosmanoğlu'nun Eski Yunan ve Latin edebiyatıyla ilgilendiği ve Çamlıca'daki bir Bektaşi Tekkesi'ne devam ettiği dönemdir. Nur Baba'yı Euripides'in Bakkhalar'ından esinlenerek ve Tekke'deki gözlemlerine dayanarak yazmıştır.
Roman, tekkenin şeyhiyle, evli bir kadın arasındaki tutkulu bir aşkın öyküsünü anlatır. İçki, müzik ve sevişmeyle sabahlara değin süren ayinler, Bektaşi töreleri ve tekke yaşamı kitapta büyük yer tutar. Bu ayinlerle Bakkhalar'in ayinleri arasında benzerlik bulan Karaosmanoğlu, romanın kadın kahramanı Nigâr'ın cinsi ilişkileriyle bu benzerliği anlatmaya çalışır. Ancak okur için romanın ilginç yönü Bektaşilik'e ilişkin bilgiler olmuş ve bu yönü, yapıtın çok satılmasını sağladığı gibi Karaosmanoğlu'nun ününü de yaygınlaştırmıştır. Ancak Karaosmanoğlu, Bektaşilik'in sırlarını açıklamak ve üstelik Bektaşilik'i küçük düşürmekle suçlandığı için romanın ilk ve ikinci baskılarına yazdığı "izah"larla bu suçlamalara karşı kendini savunmak gereğini duymuştur.
Kiralık Konak'ta Karaosmanoğlu, II. Meşrutiyet yıllarında Batılılaşma Hareketi'nin yol açtığı değer kargaşasını, geleneklerden ve eski hayat biçiminden ayrılışı ve kuşaklar arasındaki kopukluğu sergiler. Romanda, yazar adına konuşan Hakkı Celis, başlangıçta yurt sorunlarına karşı ilgisiz, âşık, içli bir şairken, sonradan bilinçlenerek değişir ve "milli ideal" sevdasına tutulur. Bu ideal geleceğin Türkiye'sidir. Karaosmanoğlu, romanın diğer kişilerini ve dolayısıyla toplumu, bu yeni bilince ulaşmış Hakkı Celis'in gözleriyle değerlendirir ve yargılar.
