1860'ta İstanbul'da doğdu. Devrin ileri gelen isimlerinden Sami Paşa'nın oğludur. Özel öğrenim gördü. 20 yaşına kadar resmi bir görev almayıp, edebiyat konusundaki bilgilerini artırmayı tercih etti.
1880'de Evkaf Nezareti Mektubi Kalemi'ne memur oldu. Babasının ölümünden sonra da Londra Elçiliği İkinci Kâtipliği'ne atanan Sezâi, orada kaldığı 4 yıl boyunca İngiliz ve Fransız Edebiyatlarını yakından izledi. Elçilikteki görevinden İstifa ederek İstanbul'a döndüğünde İstişare Odası'na memur oldu. 7 yıl süren bu ikinci dönem memuriyetinde (1885-1901) sanatını olgunlaştırdı.
Sergüzeşt adlı romanı yüzünden göz hapsine alındığını düşünerek bundan kurtulmak için Paris'e gitti ve Meşrutiyet'in ilanına kadar da orada kaldı (1908). İstanbul'a döndüğünde Madrid Elçisi olarak görevlendirildi.
Birinci Dünya Savaşı başlayınca Madrit'ten İsviçre'ye geçti, savaşın sonuna kadar burada kaldı. Mütareke devrinde emekli olarak İstanbul'a döndü (1921). Son yıllarında kendisine, Büyük Millet Meclisi'nin kararıyla "Hidamat-ı vataniyye tertibinden" maaş bağlandı (1927) ve 26 Nisan 1936 tarihinde İstanbul'da öldü.
