Babası Mustafa Barzani'nin lideri olduğu Mahabat Kürt Cumhuriyeti'nde 1947'de doğan Mesut Barzani, İran birliklerinin Mehabat'a girip Cumhuriyet'e son vermelerinin ardından ailesiyle birlikte Moskova'ya gitti. Barzani ailesi, 1958 yılında Kâsım'ın Irak'ta yaptığı darbenin ardından kurulan yeni hükümetin daveti üzerine yeniden Irak'a döndü.
1970'lerin başında Mesut Barzani, kardeşi İdris ile babasıyla Kürtlerin siyasi ve askeri meseleleri üzerine çalışmaya ve 1976'da babasının ABD'ye iltica etmesinin ardından yine İdris ile beraber Kürdistan Demokratik Partisi'ne (KDP) liderlik etmeye başladı. Mesut Barzani ve İdris 1979 İran Devrimi'nin ardından kendilerine destek veren yeni rejimin desteği ile İran'a yerleşti. 1980'de Irak-İran Savaşı'nın başlaması üzerine KDP, Irak-İran sınırının Irak tarafında Kürtlerin yoğun olduğu alanlarda kontrolünü artırdı. İran'daki otoriteler Irak'taki tüm Saddam karşıtı güçleri organize etmeye çalışsa da, Mesut İran yönetiminin muhafazakar İslâmi karakterinden rahatsızlık duymuştur.
İdris'in 1987'de ölümü üzerine Mesut Barzani, KDP'nin tek lideri olmuştur. 1988'de İran-Irak Savaşı'nın bitişinin ardından Kürt alanlarında merkezi kontrolü yeniden sağlamak için yoğun bir mücadeleye başlamıştır.
1991'de Irak'ın Körfez Savaşı'nda yenilmesinin ardından Mesut, Bağdat'taki rejime karşı Kürt ayaklanmasını başlatmıştır. Merkezi hükümet ve Kürt ayaklanmacılar arasındaki çatışmalar, Batılı güçlerin müdahalesi ve Kuzey Irak'ta Kürtler için güvenli bölgeler yaratılmasının ardından son bulmuştur.
1992 Mayıs'ında Kuzey Irak'ta Batılı ülkelerin gözetiminde yapılan seçimlerde Barzani, Kürdistan Yurtseverler Birliği lideri Celal Talabani ile birlikte lider seçilmiştir. 1994 yılında KDP-KYP koalisyonunun anlaşmazlıklardan dolayı sona ermesi üzerine iki parti arasında bu sefer savaş başlamıştır. 22 Ağustos 1996'da KYB'nin İran ile anlaşma imzalayacağından korkan Barzani, Bağdat rejimiyle anlaşmıştır. 31 Ağustos'ta Erbil'e giren Irak birlikleri şehri Barzani'ye teslim etmişlerdir. 9 Ağustos'ta Barzani'nin birlikleri KYB'nin güç merkezlerinden olan Süleymaniye'nin kontrolünü ellerine geçirmişlerdir. KYB ve KDP arasında ateşkes 23 Ekim'de imzalanmıştır.
Türkiye 1997'de Irak'ın kuzeyinde PKK'lılara karşı “Sıcak Takip” operasyonunu yürütürken Barzani, Türkiye ile ittifak ilişkisi içine girmiştir. 12 Ekim'de KYB ile ateşkes sona ermiş ve çatışmalar yeniden başlamıştır. ABD'nin girişimiyle KDP ve KYB arasında anlaşma 1998 yılında yeniden sağlanmıştır. Bu anlaşma, 4 Ekim 2002'de yenilenmiştir.
